1/6/2018
Introduzione
L’invecchiamento della popolazione italiana rappresenta una sfida crescente per i servizi sanitari pubblici e privati.
I residenti delle residenze sanitarie assistenziali (RSA) sono particolarmente fragili ed esposti a colonizzazione e infezione da germi multi-resistenti (MDR), che possono avere un impatto rilevante su morbilità e mortalità.
Le RSA infatti hanno caratteristiche strutturali che favoriscono la selezione e la diffusione di microorganismi MDR poiché ospitano persone confinate insieme in un ambiente chiuso, spesso incapaci di rispettare le misure igieniche di base [1]. Gli antibiotici sono largamente prescritti nelle RSA, spesso con un approccio empirico, al di fuori di protocolli standardizzati, aumentando la pressione selettiva che induce resistenza [2].
I residenti delle RSA hanno un rischio di essere infetti da microorganismi MDR vicino a quello di pazienti ospedalizzati, tanto che il termine più ampio di infezioni correlate alle pratiche assistenziali è oggi più comunemente usato per comprendere le due situazioni [3].
Inoltre, i residenti anziani delle RSA sono spesso ricoverati in ospedale favorendo così la trasmissione di microorganismi MDR dall’ospedale alle RSA e viceversa. La colonizzazione e l’infezione da microorganismi MDR è ormai un problema di grande impatto negli ospedali della Toscana inclusa l’Azienda ospedaliera universitaria Pisana [4].
Scopo dello studio era determinare la prevalenza della colonizzazione da microorganismi MDR nelle RSA dell’area pisana e identificare possibili fattori di rischio associati tra le caratteristiche demografiche, cliniche e di performance dei residenti.

Materiale e metodi
Sono stati studiati i residenti delle 5 RSA dell’area pisana.
Le analisi microbiologiche sono state effettuate presso il Laboratorio di Microbiologia dell’UOC Malattie infettive di Pisa.
Un tampone nasale per residente è stato prelevato e seminato nella stessa giornata su terreno solido Oxoid Brilliance MRSA agar per rilevare la presenza di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA).
Un tampone rettale per residente è stato prelevato e seminato nella stessa giornata su terreno solido Oxoid Brilliance ESBL per rilevare la presenza di Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), su Oxoid Brilliance CRE agar plates per rilevare la presenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii resistenti a carbapenemi, su Oxoid Brilliance VRE agar per rilevare la presenza di Enterococchi resistenti a vancomicina (VRE).
L’identificazione di specie è stata effettuata con metodo BioMerieux API system. In caso di identificazione incerta è stata confermata con metodo MALDI-TOF.
L’antibiotico-resistenza è stata confermata determinando le concentrazioni minime inibenti degli antibiotici con il metodo Etest su terreno solido Mueller-Hinton agar. La produzione di carbapenemasi KPC è stata confermata con il test all’acido fenilboronico su McConkey agar.
Le caratteristiche demografiche, cliniche e di performance dei residenti sono state raccolte dal personale dell’UO di Geriatria universitaria di Pisa. I dati comprendevano età, comorbidità, infezioni e ricoveri ospedalieri nei precedenti sei mesi, score di performance quali multidimensional prognostic index (MPI), activities of daily living (ADL), mininutritional assessment (MNA), Exton-Smith Scale (ESS) e Cumulative Illness Rating Scale (CIRS-CI).
I campioni microbiologici e i dati sono stati raccolti simultaneamente da marzo a giugno 2016.
I campioni microbiologici sono stati di nuovo raccolti da marzo a giugno 2017.
Il consenso informato è stato ottenuto dai residenti o dai tutori.

Risultati
Sono stati arruolati 203 residenti in 5 RSA: 24 nell’RSA 1, 27 nell’RSA 2, 37 nell’RSA 3, 69 nell’RSA 4 e 46 nell’RSA 5.
Lo stato di portatore nasale di MRSA è stato trovato in 22/203 (10,8%) residenti. La sensibilità agli antibiotici era la seguente: vancomicina 22/22 (100%), MIC90 1 mg/L, teicoplanina 22/22 (100%), MIC90 1 mg/L, linezolid 22/22 (100%), MIC90 3 mg/L, tedizolid 20/22 (90,9%), MIC90 0,5 mg/L, tigeciclina 22/22 (100%), MIC90 0,25 mg/L, daptomicina 22/22 (100%), MIC90 0,25 mg/L, ceftobiprolo 21/22 (95,5%), MIC90 1,5 mg/L, trimetoprim/sulfametossazolo 22/22 (100%), MIC90 0,19 mg/L.
La colonizzazione rettale da Enterobacteriaceae ESBL è stata trovata in 45/203 (22,2%) residenti; in 29/45 (64,4%) casi è stato isolato Escherichia coli. A. baumannii MDR è stato isolato in 11/203 (5,4%), VRE in 3/203 (1,5%), in particolare un ceppo di E. faecalis, uno di E. faecium e uno di E. raffinosus, Klebsiella pneumoniae produttrice di carbapenemasi KPC in 1/203 (0,5%) (Tabella 1).

Tabella 1. Colonizzazione da MDR in 203 residenti di RSA dell’area di Pisa
	N	%
MRSA portatori nasali	22	10,8
Enterobacteriaceae ESBL	45	22,2
MDR A. baumanni	11	5,4
VRE	3	1,5
CRE	1	0,5
MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus; ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; MDR: multidrug-resistant; VRE: vancomycin-resistant Enterococci; CRE: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

I residenti con almeno una colonizzazione sono risultati 65/203 (32,0%).
Tra i residenti con colonizzazione nasale da MRSA 8/22 (36,4%) avevano anche una colonizzazione rettale da altro MDR.
La differenza tra le diverse RSA nella prevalenza di portatori nasali di MRSA è risultata statisticamente significativa: 8,3%, 14,8%, 29,7%, 4,4% and 4,4% nelle RSA da 1 a 5.
La differenza tra le diverse RSA nella colonizzazione rettale da Enterobacteriaceae ESBL è risultata statisticamente significativa: 20,8%, 59,3%, 21,6%, 14,5% and 13,0% nelle RSA da 1 a 5. La differenza tra le diverse RSA nella colonizzazione rettale da A. baumannii MDR, VRE e Enterobacteriaceae resistenti a carbapenemi non è risultata statisticamente significativa.
La differenza tra le diverse RSA nella colonizzazione da qualsiasi microorganismo MDR è risultata statisticamente significativa: 29,2%, 66,7%, 43,2%, 20,3 and 21,7% nelle RSA da 1 a 5.
All’analisi univariata lo stato di portatore nasale di MRSA è risultato associate con l’MNA, con malattia neurologica, MPI e ADL. La colonizzazione rettale da Enterobacteriaceae ESBL è risultata associata con MNA, ESS, malattia neurologica e ADL. La colonizzazione rettale da A. baumannii MDR è risultata associata a età, CIRS-CI, ESS, recente infezione e recente ospedalizzazione. La colonizzazione rettale da VRE è risultata associata a CIRS-CI e malattia vascolare. La colonizzazione da un qualsiasi microorganismo MDR è risultata associata con CIRS-CI, MNA, ESS, malattia neurologica, malattia psichiatrica, recente infezione, recente ospedalizzazione, MPI e ADL (Tabella 2).

Tabella 2. Caratteristiche cliniche e di performance associate alla colonizzazione da MDR in 203 residenti di RSA dell’area pisana
Caratteristica	VRE=3	ACI=11	MRSA=22	ESBL=45	CRE=1	qualsiasi =65
Età		x
CIRS-CI	CIRS-S	x				x
M.N.A.			x	x		x
E.S.S		x	*non sig. ma stesso significato	x		x
Malattia neurologica			x	x		x
Malattia vascolare	x
Malattia psichiatrica						x
Recente infezione		x
Recente ricovero		x				x
MPI			x			x
A.D.L.			x	x		x

X: statistically significant association; MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus; ESBL: extended-spectrum beta-lactamase; MDR: multidrug-resistant; ACI: Acinetobacter baumannii VRE: vancomycin-resistant Enterococci; CRE: carbapenem-resistant Enterobacteriaceae

Dopo un anno, 134 residenti erano ancora vivi e ospiti della stessa struttura e hanno accettato di partecipare nuovamente allo studio. Dei 17 residenti con tampone nasale positivo per MRSA nel 2016, 2 sono risultati positivi anche nel 2017; dei 132 risultati negativi nel 2016, 5 sono risultati positivi nel 2017. Dei 33 residenti con tampone rettale positivo per Enterobacteriaceae ESBL nel 2016, 12 sono risultati positivi anche nel 2017; dei 101 risultati negativi o positivi per un altro MDR nel 2016, 21 sono risultati positivi nel 2017. Dei 2 residenti con tampone rettale positivo per VRE nel 2016, nessuno è risultato positivo nel 2017; dei 132 con tampone rettale negativo o positivo per un altro MDR, nessuno è risultato positivo per VRE. Dei 7 residenti con tampone rettale positivo per A. baumannii nel 2016, 2 sono risultati positivi anche nel 2017; dei 127 con tampone rettale negativo o positivo per un altro MDR, 2 sono risultati positivi per A.baumannii MDR.

Discussione
La prevalenza della colonizzazione da MDR nella nostra casistica è risultata in linea con quella riportata in altri studi. Infatti, in una recente review di studi condotti in RSA italiane, veniva riportata una prevalenza di colonizzazione da MRSA di 7,8–38,7 %, ESBL 49,0–64,0 % Enterobacteriaceae resistenti a carbapenemi 1,0–6,3 %. Vari fattori di rischio sono risultati associati alla colonizzazione da MDR nei residenti delle RSA: recente terapia antibiotica, soprattutto con chinoloni e cefalosporine di terza generazione, recente ospedalizzazione, presenza di presidi medici invasivi, età più avanzata, grado di disabilità fisica e durata delle degenza in RSA [5].
I dati del secondo campionamento suggeriscono che la colonizzazione è un fenomeno molto dinamico. Il fatto che molti residenti risultati positivi nel 2016 sono risultati poi negativi conferma che la carica batterica dei microorganismi MDR, in assenza di pressione selettiva, si riduce fino a non essere più rilevata con i metodi colturali. Il fatto che molti pazienti che erano negativi sono risultati invece colonizzati al secondo campionamento conferma il ruolo della trasmissione della colonizzazione all’interno delle RSA e ci rimanda al rispetto delle misure igieniche.
La popolazione italiana invecchia e la domanda di servizi dedicati agli anziani non autosufficienti cresce. Allo stesso tempo aumenta l’impatto delle infezioni correlate alle pratiche assistenziali e della resistenza agli antibiotici. La scrupolosa aderenza alle misure di controllo delle infezioni e alle strategie preventive come la vaccinazione antiinfluenzale, è cruciale. Sono necessarie strategie di Antimicrobial Stewardship pensate per il contesto delle RSA: scoraggiare la prescrizione di antibiotici senza una valutazione clinica, educazione sanitaria rivolta a sanitari, residenti e familiari, interventi mirati ad aree specifiche dove la prescrizione antibiotica inadeguata è frequente (profilassi, colonizzazione, trattamenti topici, durata della terapia), linee guida di diagnosi e terapia per le infezioni più comuni, rivalutazione della necessità della terapia dopo 3 giorni, ridurre il ricorso a indagini microbiologiche non necessarie, migliorare il sistema di refertazione microbiologica, test diagnostici al letto del malato, sperimentare strategie innovative integrandole negli esistenti programmi di controllo delle infezioni e certificazioni di qualità dei servizi [6]. 

Ringraziamenti
Si ringrazia la casa farmaceutica Basilea Pharmaceutica per il contributo non condizionato allo studio.

Bibliografia

1. Moro ML, Gagliotti C. Antimicrobial resistance and stewardship in long-term care settings. Future Med. 2013;8:1011–25.
2. Dyar OJ, Pagani L, Pulcini C. Strategies and challenges of antimicrobial stewardship in long-term care facilities. Clin Microbiol Infect. 2015;21:10–9.
3. Aliberti S, Di Pasquale M, Zanaboni AM, Cosentini R, Brambilla AM, Seghezzi S, Tarsia P, Mantero M, Blasi F. Stratifying risk factors for multidrug-resistant pathogens in hospitalized patients coming from the community with pneumonia. Clin Infect Dis. 2012 Feb 15;54(4):470-8. doi: 10.1093/cid/cir840. Epub 2011 Nov 21.
4. Antibiotico-resistenza e uso di antibiotici in Toscana. Report della Rete di Sorveglianza Microbiologica e dell’Antibiotico-Resistenza in Toscana (SMART). Report 2016.
5. Aschbacher R, Pagani E, Confalonieri M, Farina C, Fazii P, Luzzaro F, Montanera PG, Piazza A, Pagani L. Review on colonization of residents and staff in Italian long-term care facilities by multidrug-resistant bacteria compared with other European countries. Antimicrob Resist Infect Control. 2016 Oct 11;5:33. eCollection 2016. Review.
6. Dyar OJ, Pagani L, Pulcini C. Strategies and challenges of antimicrobial stewardship in long-term care facilities. Clin Microbiol Infect. 2015 Jan;21(1):10-9. doi: 10.1016/j.cmi.2014.09.005. Epub 2014 Oct 29.

Enrico Tagliaferri - Struttura complessa Malattie infettive, Azienda ospedaliera universitaria Pisana