1/7/2022
Questo approfondimento riporta gli ultimi aggiornamenti sui vaccini contro Covid-19 e si concentra sui
vaccini attualmente in fase 3 e fase 4 di sperimentazione.
Indice degli argomenti
Ultime novità
Su quali tipologie di vaccini si sta lavorandoLa
Coalition for Epidemic Preparedness and Innovations (CEPI), organizzazione internazionale che ha lo scopo di promuovere lo
sviluppo e lo
stoccaggio di
vaccini contro microorganismi in grado di causare nuove e spaventose epidemie, sta
coordinando i numerosi progetti per la preparazione di vaccini contro il virus SARS-CoV-2.
A causa della recente scoperta del virus e della difficoltà di prevedere il tipo di risposta immunitaria prodotta, le
strategie adottate risultano molto diversificate fra loro e, di conseguenza, il tipo di vaccino in grado di proteggere dall’infezione.
In particolare, i ricercatori stanno lavorando su
cinque tipologie di vaccini:
- Vaccino a RNA: si tratta di una sequenza di RNA sintetizzata in laboratorio che, una volta iniettata nell’organismo umano, induce le cellule a produrre una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria (producendo anticorpi che, conseguentemente, saranno attivi contro il virus)
- Vaccino a DNA: il meccanismo è simile al vaccino a RNA. In questo caso viene introdotto un frammento di DNA sintetizzato in laboratorio in grado d’indurre le cellule a sintetizzare una proteina simile a quella verso cui si vuole indurre la risposta immunitaria
- Vaccino proteico: utilizzando la sequenza RNA del virus (in laboratorio), si sintetizzano proteine o frammenti di proteine del capside virale. Conseguentemente, iniettandole nell’organismo combinate con sostanze che esaltano la risposta immunitaria, si induce la risposta anticorpale da parte dell’individuo.
- Vaccino inattivato: è ottenuto uccidendo il virus con sostanze chimiche, con il calore o con le radiazioni. Il virus intero inattivato include l'intero virione che causa la malattia, pertanto presenta diverse parti antigeniche, che inducono nell’ospite (persona sottoposta a vaccinazione) una risposta immunologica contro il patogeno. Il virus intero inattivato presenta diversi vantaggi, tra cui un basso costo di produzione, sicurezza e non implica manipolazione genetica. Questo approccio utilizza una tecnologia che ha dimostrato di funzionare molto bene, sono infatti prodotti con questa metodologia i vaccini contro l'influenza e la poliomielite, ma richiede attrezzature di laboratorio specializzate e può avere un tempo di produzione relativamente più lungo rispetto ad altre metodiche.
- Vaccino a vettore virale non replicante: utilizza un virus sicuro come l’adenovirus che è stabile e non replicante per trasportare materiale genetico oppure uno o più antigeni che inducono in tal modo un’immunità cellulo-mediata oltre ad una risposta immunitaria umorale. I vaccini vettoriali sono caratterizzati da una forte immunigenicità e sicurezza. Esistono oltre 50 sottotipi di Adenovirus umano, fra cui l’Adenovirus sierotipo 5 (Ad5) che è un virus stabile e non replicante, utilizzato nello sviluppo di diversi vaccini. Tuttavia, l'immunità preesistente contro Ad5 umano è diffusa, ostacolando il suo utilizzo come vettore per lo sviluppo di vaccini. L'adenovirus di scimpanzé (usato per esempio nel caso del vaccino ChAdOx1) rappresenta un'alternativa al vettore di adenovirus umano per la sua sicurezza e la mancanza di immunità preesistente negli esseri umani.
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Come funziona la sperimentazione clinica di un vaccinoNonostante la forte
pressione esercitata dalla pandemia di COVID-19, e la
speranza che ognuno di noi ripone nella ricerca scientifica, il futuro utilizzo di un vaccino deve essere necessariamente preceduto da
studi rigorosi che richiedono il tempo necessario per valutarne l’efficacia e la sicurezza.
Inizialmente la ricerca ha inizio con la
valutazione in vitro delle
componenti dell’agente che andrà a costituire la componente attiva del vaccino.
Una volta definito questo aspetto ha inizio la cosidetta
fase preclinica in cui viene testata la risposta immunitaria e/o i meccanismi avversi su organismi viventi complessi non umani.
Superata questa fase ha inizio la vera e propria
sperimentazione clinica sull'uomo, che normalmente inizia dopo circa 2-5 anni dalle iniziali ricerche sulla risposta immunitaria, cui seguono altri 2 anni di prove pre-cliniche che coinvolgono la sperimentazione animale. La sperimentazione clinica si realizza in
3 fasi, in base al modello sperimentale adottato, la quantità di componente somministrata e la numerosità del campione di popolazione coinvolta:
- Fase I: prima somministrazione del vaccino sull’uomo per valutare la tollerabilità e la sicurezza del prodotto (il numero dei soggetti coinvolti è molto ridotto)
- Fase II: se la fase I ha mostrato risultati positivi, il vaccino viene somministrato ad un numero maggiore di soggetti (sempre eseguo) per valutare la risposta immunitaria prodotta, la tollerabilità, la sicurezza e definire le dosi e i protocolli di somministrazione più adeguati.
- Fase III: se la fase II ha mostrato risultati soddisfacenti, il vaccino viene somministrato a un numero elevato di persone allo scopo di valutare la reale funzione preventiva del vaccino.
- Fase IV: gli studi di fase IV iniziano dopo che il vaccino è stato approvato per l’immissione in commercio, infatti vengono chiamati anche studi sulla “sorveglianza post marketing”. Tali studi vengono condotti per valutare in maniera continuativa nel breve e nel lungo termine la sicurezza e l’efficacia dei vaccini nella pratica clinica.
Se le fasi I, II, III hanno dato esito positivo, il vaccino viene registrato e si procede alla produzione e distribuzione su larga scala.
Lo
sviluppo del vaccino è un
processo lungo, che normalmente richiede
anni e numerosi investimenti economici. I
trial clinici richiedono molti
test su migliaia di persone e normalmente iniziano d
opo circa 2-5 anni dalle iniziali ricerche sulla risposta immunitaria, cui seguono altri
due anni di prove precliniche che coinvolgono la sperimentazione animale.
Se il vaccino risulta sicuro ed efficace, deve poi rispondere a tutti i
requisiti regolatori e ottenere l'
approvazione. Nell'attuale emergenza, è stato proposto un periodo di
tempo più ristretto compreso tra 12 e 18 mesi, con team di esperti di tutto il mondo che lavorano per aumentare la velocità per trovare un candidato efficace.
Inoltre, trattandosi di un’emergenza sanitaria che interessa tutto il mondo, la
capacità di produzione dovrebbe essere garantita prima del termine degli studi clinici e ripartita globalmente per garantirne anche un'
equa distribuzione. A tal proposito, l'OMS ha riunito leader mondiali e partner sanitari, compresi quelli del settore privato, in un'iniziativa mirata ad accelerare lo sviluppo e la produzione del nuovo vaccino anti Covid-19, di test e trattamenti per consentire un accesso equo in tutto il mondo.
| Fra i numerosi studi attivati presso i più importanti istituti di ricerca di tutto il mondo, segnaliamo prendendo a riferimento il sito www.clinicaltrials.gov, trial clinici finalizzati a valutare l’efficacia di vaccini contro l’infezione da SARS-CoV2 (COVID-19). Per rimanere costantemente aggiornati è possibile controllare sulla pagina Coronavirus disease (COVID-2019) R&D dell'Organizzazione mondiale della sanità i report sullo stato delle ricerche. |
Lo studio per valutare efficacia e sicurezza dei vaccini approvati per l'uso in UE Il 28 febbraio 2021 è stato avviato lo studio di equivalenza:
National Cohort Study of Effectiveness and Safety of SARS-CoV-2/COVID-19 Vaccines (ENFORCE) (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04760132) di fase IV in aperto, non randomizzato, a gruppi paralleli, con controlli storici (ovvero il gruppo di controllo è reclutato nel passato). Lo studio ha l’obiettivo di valutare l'efficacia e la sicurezza di nuovi vaccini SARS-CoV-2 approvati per l'uso nell'Unione europea: nella fase attuale i vaccini
Pfizer- BioNTech,
Moderna e
AstraZeneca.
La prima fase dello studio arruolerà 10.000 persone sottoposte a vaccinazione (assumendo l’approvazione per 4 vaccini). Nel caso di disponibilità di altri vaccini, verranno arruolati altri 2.500 soggetti, ma lo studio potrà comunque essere implementato includendo fasce più ampie della popolazione.
I partecipanti allo studio saranno sottoposti a 6 visite e saranno monitorati per 2 anni dopo la vaccinazione. I dati di sicurezza saranno raccolti durante le visite dello studio fino a 3 mesi dopo la prima dose.
La somministrazione di una singola dose di vaccino nei soggetti che hanno già avuto l'infezione:
gli studi e le circolari del Ministero della Salute› Le indicazioni del Ministero della SaluteLa
circolare ministeriale del 3 marzo 2021
Aggiornamento indicazioni sulla Vaccinazione dei soggetti che hanno avuto un’infezione da SARS-CoV-2 indica di considerare la somministrazione di un'unica dose di vaccino anti-SARSCoV-2/COVID-19 nei soggetti con pregressa infezione da SARS-CoV-2 (con decorso sintomatico o asintomatico), ad almeno 3 mesi di distanza dalla pregressa infezione e preferibilmente entro i 6 mesi. Viene invece raccomandato di proseguire con la schedula vaccinale proposta (doppia dose per i tre vaccini a
oggi disponibili), in caso di pregressa infezione da SARS-CoV-2, per i soggetti con condizioni di immunodeficienza, primitiva o secondaria a trattamenti. Secondo la
circolare è possibile considerare la somministrazione di una
singola dose di vaccino anti-SARSCoV-2/COVID-19 nei soggetti con pregressa infezione da SARS-CoV-2, sia sintomatica che asintomatica, ad almeno 3 mesi di distanza e preferibilmente entro i 6 mesi dalla pregressa infezione. Vengono però esclusi i soggetti che presentino condizioni di immunodeficienza, primitiva o secondaria a trattamenti farmacologici, a cui viene raccomandato di effettuare la schedula vaccinale proposta (ovvero doppia dose per i tre vaccini attualmente disponibili in Italia).
IMPORTANTE. L'ultima circolare del 21 luglio
Aggiornamento indicazioni sulla vaccinazione dei soggetti che hanno avuto un’infezione da SARS-CoV-2 precisa che la
singola dose di vaccino venga eseguita preferibilmente
entro i 6 mesi dalla stessa
e comunque
non oltre 12 mesi dalla guarigione. Viene invece raccomandato di proseguire con la schedula vaccinale standard (doppia dose per i tre vaccini a oggi disponibili), anche in caso di pregressa infezione da SARS-CoV-2, per i soggetti con condizioni di immunodeficienza, primitiva o secondaria a trattamenti.
› Gli studi
Alcuni studi supportano la somministrazione di una singola dose di vaccino ai soggetti precedentemente infettida Sars-CoV-2:
› E’ stata pubblicata su
JAMA la
research letter Binding and Neutralization Antibody Titers After a Single Vaccine Dose in Health Care WorkersPreviously Infected With SARS-CoV-2, in cui sono stati presentati i risultati dello studio volto a valutare se una singola dose di un vaccino
COVID-19 a base di mRNA è in grado di sollecitare le risposte immunitarie negli operatori sanitari con pregressa infezione da COVID-19. In questo studio sono stati arruolati gli operatori sanitari che erano precedentemente registrati in uno studio sierologico condotto a livello ospedaliero presso l'Università del Maryland Medical Center (totale 3816 operatori). I soggetti sono stati stratificati in 3 gruppi: anticorpi
IgG anti-SARS-CoV-2 negativi;
COVID-19 asintomatico IgG positivo;
IgG-positivi con anamnesi di COVID-19 sintomatico. I partecipanti sono stati vaccinati con il Vaccino Pfizer-BioNTech o Moderna, a seconda della preferenza o disponibilità del vaccino. Il prelievo di sangue per testare gli anticorpi è stato effettuato al basale e al 7° e 14° giorno dopo la vaccinazione. Dei 3816 operatori sanitari registrati nello studio sierologico, 59 sono stati arruolati su base volontaria di cui: 17 risultavano
IgG anti-SARS-CoV-2 negativi (età media 38 anni, 71% donne), 16 soggetti risultavano
COVID-19 asintomatico IgG positivo (età media 40 anni, 75% donne); 26 soggetti risultavano
IgG-positivi con anamnesi di COVID-19 sintomatico (età media 38 anni, 88% donne). A 0, 7 e 14 giorni, la mediana dei titoli anticorpali era più alti nel gruppo degli asintomatici (
COVID-19 asintomatico IgG positivo) e sintomatici (
IgG-positivi con anamnesi di COVID-19 sintomatico) rispetto al gruppo dei soggetti
IgG anti-SARS-CoV-2 negativi. Data la continua carenza di vaccini in tutto il mondo, gli autori concludono che questi risultati suggeriscono che potrebbe essere adottata una strategia di vaccinazione a dose singola per i soggetti con precedente COVID19 o inserendoli più in basso nell'elenco delle priorità di vaccinazione.
› Il preprint dell'articolo:
Robust spike antibody responses and increased reactogenicity in seropositive individuals after a 1 single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine descrive le
risposte anticorpali in 109 individui con e senza pregressa infezione da SARS-CoV-2 (68 senza pregressa infezione da SARS-CoV-2 ovvero sieronegativi; 41 con pregressa infezione da SARS-CoV2 ovvero sieropositivi)
che hanno ricevuto la prima dose di vaccino (BNT162b2/Pfizer; mRNA-1273/Moderna) nel 2020. Campionamenti ripetuti dopo la prima dose indicano che la
maggior parte degli individui sieronegativi presentano delle
risposte relativamente basse entro 9-12 giorni dalla vaccinazione. Al contrario, gli
individui che presentano risposte immunitarie SARS-CoV-2 preesistenti (come evidenziato dagli anticorpi SARS-CoV-2)
sviluppano rapidamente titoli anticorpali alti e uniformi entro 5-8 giorni dalla vaccinazione. I titoli anticorpali dei vaccinati con immunità pre-esistente (sieropositivi) è 10-20 volte superiore a quella dei soggetti senza immunità pre-esistente, ma superano di oltre 10 volte i titoli anticorpali mediani misurati in soggetti sieronegativi dopo la seconda dose di vaccino. Gli studi di follow-up mostreranno se queste prime differenze nelle risposte immunitarie verranno mantenute nel tempo. Questo studio ha inoltre comparato la
frequenza delle reazioni locali e sistemiche dopo la prima dose di vaccinazione in 231 individui (148 sieronegativi e 83 sieropositivi). I sintomi più comuni sono stati quelli localizzati nel sito di iniezione (ad es. dolore, gonfiore ed eritema), che si sono verificati con uguale frequenza indipendentemente dallo stato sierologico al momento della vaccinazione e si sono risolti spontaneamente entro pochi giorni dalla vaccinazione. I
soggetti con immunità pre-esistente hanno sperimentato effetti collaterali sistemici con una frequenza significativamente più alta rispetto ai soggetti senza immunità pre-esistente (ad esempio, in ordine decrescente, affaticamento, mal di testa, brividi, febbre, dolori muscolari o articolari).
Questi risultati suggeriscono che
una singola dose di vaccino a mRNA induce risposte immunitarie molto rapide in individui sieropositivi, con titoli anticorpali post-vaccino paragonabili o superiori ai titoli trovati in individui sieronegativi che hanno ricevuto due dosi di vaccino. Inoltre, la
reattogenicità del vaccino dopo la prima dose, è sostanzialmente
più pronunciata negli individui con un'immunità preesistente e simile agli effetti collaterali riportati per la seconda dose negli studi sui vaccini di fase III, facendo supporre che
nei soggetti con pregressa infezione possa essere sufficiente un’unica dose. In conclusione, uno screening con test sierologici quantitativi, che misurano gli anticorpi contro la proteina spike, potrebbe far rilevare i soggetti con una pregressa infezione sconosciuta, consentendo non solo di espandere l’offerta limitata di vaccini, ma anche di limitare la reattogenicità sperimentata nei soggetti con pregressa COVID-19.
Studi finalizzati a valutare l'influenza delle varianti nella risposta ai vaccini e alle terapie attualmente disponibili
Dose aggiuntiva e dose booster (di richiamo): le ultime indicazionitorna all'indice
A che punto siamo con il vaccino contro il coronavirus La
ricerca è in continua evoluzione:
In base ad accordi preliminari d'acquisto sottoscritti dalla Commissione europea e previa autorizzazione da parte dell’European Medicine Agency (EMA), i
vaccini che avremo
a disposizione nel 2021, per azienda produttrice, dovrebbero essere i seguenti: Pfizer-BioNTech, Moderna, Astra Zeneca, Sanofi-Gsk, Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, Curevac.
Qui di seguito i
vaccini in fase 3 e 4 di sperimentazione sono raccolti
per tipologia di vaccino e sono individuati, per chiarezza, con il
nome delle aziende produttrici.
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Vaccini e varianti
Dall'emergere della sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2), sono state identificate numerose varianti genetiche del virus, che vengono definite varianti di interesse (VOI – Variants of Interest), ovvero sotto monitoraggio, e varianti preoccupanti (VOC – Variants of Concern).
Tutti i virus possono mutare nel tempo. La maggior parte dei cambiamenti ha un impatto minimo o nullo sulle proprietà del virus. Tuttavia, alcuni cambiamenti possono influenzare:
› le caratteristiche del virus, come la facilità con cui si diffonde e la gravità della malattia associata
› l’efficacia dei vaccini, dei farmaci, di strumenti diagnostici o di altre misure di salute pubblica e sociali
Viene definita come VOC una variante SARS-CoV-2 che, attraverso una valutazione comparativa, dimostra di essere associata a uno o più dei seguenti cambiamenti con una certa rilevanza per la salute pubblica globale:
› aumento della trasmissibilità o cambiamento dannoso nell'epidemiologia di COVID-19
› aumento della virulenza o cambiamento nella presentazione clinica della malattia
› diminuzione dell'efficacia delle misure sociali e di sanità pubblica e della diagnostica disponibile, dei vaccini, delle terapie
Per gli ultimi aggiornamenti sulle varianti, consultare anche la sezione SARS-CoV-2 variants of concern sul sito dell'European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC).
Alcune di queste mutazioni portano a riduzioni significative della potenza di neutralizzazione di diversi anticorpi monoclonali, sieri convalescenti e anticorpi indotti dai vaccini attualmente disponibili.
La variante Omicron ( con le sue sottovarianti) è attualmente dominante in tutto il mondo grazie alla sua maggiore trasmissibilità, sottolineando l'importanza di studiare e comprendere le conseguenze della deriva antigenica di SARS-CoV-2.
Consulta anche le nostre news di dettaglio nella nostra sezione vaccini e varianti
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- Vaccino Novavax [Nanoparticle Vaccine With Matrix-M1TM Adjuvant (EudraCT Number: 2020-004123-16]
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A cura di:
- Caterina Silvestri, Agenzia regionale di sanità della Toscana
- Cristina Stasi, Centro Interdipartimentale di Epatologia CRIA-MASVE, Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, AOU Careggi
Per approfondire
Consulta anche la nostra news:
12/12/2024
18/12/2024
Giornata-laboratorio, 4 dicembre 2024